Os mecanismos que envolvem o desencadeamento dos ataques de migrânea permanecem desconhecidos. Entretanto, nas duas últimas décadas o advento de novas e sofisticadas técnicas de investigação não invasivas do cérebro humano, permitiram importantes avanços na evidenciação de novos fenômenos fisiopatológicos presentes nessa disfunção cerebral. Nesse capítulo procuramos reunir novos conceitos que emergiram a partir dessas investigações que incluem, principalmente, a aura migranosa, a condição de hiperexcitabilidade do cérebro migranoso, a ativação do sistema trigeminovascular e suas projeções centrais, a modulação anormal dos centros antinociceptivos do cérebro e finalmente, conceitos que envolvem os mecanismos da sensibilização central.

INTRODUÇÃO

A busca do conhecimento dos mecanismos da migrânea surgiu, na década de 30, com os estudos pioneiros de Wolff, que trouxeram um grande impulso às teorias relativas à fisiopatogenia da migrânea. Inicialmente Graham e Wolff1 demonstraram que a amplitude das artérias do couro cabeludo aumentava durante a crise de migrânea e que esse fato tinha relação temporal com a intensidade da dor; posteriormente, Ray e Wolff2 conseguiram reproduzir o fenômeno doloroso com a distensão da parede arterial, o que propiciou a elaboração de um mapa referente aos locais sensíveis à dor do segmento cefálico. Esses fatos – bem como a demonstração de que substâncias vasodilatadoras, como os nitritos orgânicos, provocavam cefaléia3 e que a serotonina (5-HT), um conhecido vasoconstritor, aliviava a dor de origem migranosa4 – deram origem à teoria vascular da migrânea

(Figura 1). Figura 1: Localização da dor referida a partir do vaso intracraniano estimulado. (Ray e Wolff, 1940)

A teoria vascular, entretanto, não demorou muito a ser contestada, principalmente pelo fato de a vasodilatação, por si só, não ser capaz de produzir dor. Foi demonstrado, ainda, que a dor e a vasodilatação nem sempre estão temporalmente relacionadas. 5,6 Além disso, fenômenos associados à migrânea – tais como sintomas premonitórios, o fato de a crise migranosa ser desencadeada pelo estresse ou pela fome e, ainda, a presença de náuseas e vômitos – não poderiam ser explicados por fenômenos vasculares puros7; há, também, o fato de nem todos agentes vasodilatadores serem capazes de desencadear fenômenos nociceptivos. 8 É importante assinalar, ainda, que os nitratos, conhecidos causadores de ataques de migrânea, também liberam neuropeptídeos vasoativos, confirmando que outros mecanismos devem contribuir para a dor migranosa. 9,10 Com efeito, as drogas utilizadas no tratamento da migrânea, além de conhecidos efeitos vasoconstritores, são capazes de inibir também a liberação desses neuropeptídeos. Pensou-se, então, num componente neural – que envolva, principalmente, a atividade de neurotransmissores e mediadores inflamatórios, tais como a histamina, a 5-HT, a bradicinina (BC), a noradrenalina e as prostaglandinas – para explicar os mecanismos da migrânea. A partir desse princípio foi sugerida a participação neural ou neuro-humoral na fisiopatologia da migrânea. 7

Por outro lado, desde os estudos iniciais de Sicuteri et al.11 que observaram, primeiro, a eficácia da metisergida – um potente antagonista serotoninérgico – no tratamento profilático da migrânea e, posteriormente, que o principal metabolito da 5-HT – o ácido 5-hidroxiindolacético – estava presente em altas concentrações na urina dos pacientes durante os ataques de migrânea12, a 5-HT transformou-se centro de atenções na análise dessa disfunção. Inúmeros estudos foram realizados para demonstrar a participação da 5-HT como o principal mediador de vários fenômenos presentes na crise migranosa, que associada a outros neurotransmissores, seria a principal substância responsável pelos sintomas de origem cerebral que precedem ou acompanham um ataque de migrânea, tais como as alterações do apetite, do humor, as náuseas, os vômitos, etc.7 Além disso, vários observadores têm demonstrado uma associação entre a aura migranosa e a depressão alastrante cortical, fenômeno neuronal que pode ocorrer acompanhado ou não de alterações vasculares (ver abaixo).13,14 O fato de a crise de migrânea poder ser desencadeada pelo estresse ou pela fome7 também sugere um envolvimento do sistema nervoso central (SNC) nesse distúrbio. Entretanto, há algumas inconsistências na definição da migrânea como fenômeno puramente neuronal; elas residem, principalmente, no fato de o cérebro não conter fibras sensitivas, presentes nas meninges e nos vasos sangüíneos intracranianos (grandes artérias e seios venosos) – estruturas que contêm os nociceptores dos fenômenos dolorosos ocorridos no segmento cefálico.

Baseado nessas inconsistências foi que o grupo de Moskowitz15 desenvolveu, através de uma elegante série de experimentos, a teoria neurovascular fundamentada na ocorrência de uma inflamação neurogênica estéril. O estudo baseou-se em evidências prévias, tais como o fato de algumas moléculas implicadas na patogênese das cefaléias primárias estarem relacionadas com um ou mais componentes dessa resposta inflamatória, que incluía a 5-HT, a histamina e as prostaglandinas.16, 17,18 A outra evidência é que a 5-HT – substância aventada como principal mediador dos fenômenos fisiopatológicos das cefaléias primárias – está associada aos fenômenos de hiperalgesia que ocorrem nos processos inflamatórios e finalmente, a evidência de que algumas cefaléias primárias são tratadas adequadamente com a administração de antiinflamatórios, tais como os corticosteróides, o ácido acetilsalicílico e a indometacina. Eles inibem a síntese de prostaglandinas e leucotrienos19 e, consequentemente, têm a capacidade de bloquear o processo inflamatório. Segundo Moskowitz, esse processo inflamatório perivascular seria mediado por estímulos neurogênicos, conduzidos pelo ramo oftálmico do nervo trigêmeo, estabelecendo um sistema trigeminovascular responsável pela inflamação neurogênica estéril. Tais denominações até hoje são amplamente utilizadas para explicar os fenômenos neurovasculares presentes na migrânea e em outras cefaléias primárias.

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